地中海贫血症状表现 - 筛查结果解读 - 对孕妇胎儿影响

‌地中海贫血本身是就属于遗传性血液疾病，如果孕妇患有地中海贫血，可能会对胎儿造成影响，因为孕妇患有地中海贫血，胎儿也有患地中海贫血的可能性很大，另外，胎儿生长就会受到限制，出现胎儿窘迫、早产或者死胎。

概述

珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血、海洋性贫血，是一种由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，导致珠蛋白肽链合成减少或完全缺失所引起的遗传性溶血性贫血，是最常见的单基因疾病之一。

• 珠蛋白肽链合成障碍的慢性溶血性贫血；
• 常见遗传缺陷疾病；
• 一般采用输血和祛铁治疗；
• 采取遗传咨询和产前检查可有效避免。

流行病学

珠蛋白生成障碍性贫血多见于地中海沿岸国家、中东、印度和东南亚各国。我国广东、广西、海南、四川地区为高发区，北方较为少见。

疾病类型

根据珠蛋白肽链缺乏种类的不同，将其分为α型、β型、δβ型、δ型、εβγδ型，其中α和β地中海贫血是临床上最常见的两种。

α珠蛋白生成障碍性贫血

由α珠蛋白肽基因缺失或突变所致。根据α基因缺失的数目（α链缺乏程度）和临床表现又分为4型：

• 静止型α珠蛋白生成障碍性贫血：α珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者；
• 轻型α珠蛋白生成障碍性贫血：又称标准型α珠蛋白生成障碍性贫血；
• 中间型α珠蛋白生成障碍性贫血：又称血红蛋白H病；
• 重型α珠蛋白生成障碍性贫血：又称HbBart’s胎儿水肿综合征。

β珠蛋白生成障碍性贫血

由于β珠蛋白合成障碍所致，根据其临床表现，分为5型：

• β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常；
• 静止型β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者；
• 轻型β珠蛋白生成障碍性贫血；
• 中间型β珠蛋白生成障碍性贫血；
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血（又称Cooley贫血）。

病因

珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，导致珠蛋白肽链合成减少或完全缺失所引起的一种遗传性慢性溶血性贫血。

基本病因

根据珠蛋白链缺乏种类不同，分为α型、β型、δβ型、δ型、εβγδ型，其中α型和β型珠蛋白生成障碍性贫血较为常见。

• α珠蛋白生成障碍性贫血是α珠蛋白基因缺失或突变导致α珠蛋白链合成不足所致；
• β珠蛋白生成障碍性贫血是β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成不足所致。

‌典型症状

α珠蛋白生成障碍性贫血

1、重型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称HbBart’s胎儿水肿综合征，胎儿多于30～40周出现宫内死亡、流产，或早产并在出生后半小时内死亡。

胎儿呈现重度贫血，全身水肿，皮肤苍白、剥脱，可有轻度黄疸，四肢短，可有胸水、腹水及心包积液，肝脾肿大，甚者有器官畸形。孕妇有下肢、腹壁水肿，可有妊娠高血压，有HbBart’s胎儿水肿综合征娩出病史。

2、中型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称血红蛋白H病，可发生于儿童也可发生于成人。患儿在出生时无明显症状，大约一周岁出现血红蛋白H病症状，此时有轻度或中度贫血，大多数伴有轻度黄疸以及肝脾肿大，少数患者有骨骼的变化。合并感染、妊娠或服用磺胺类药物、氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重。

3、轻型α珠蛋白生成障碍性贫血

可无症状，或仅有轻微贫血。妊娠状态或感染时贫血可加重。

4、静止型α珠蛋白生成障碍性贫血

无临床表现，亦无贫血。

β珠蛋白生成障碍性贫血

1、重型β珠蛋白生成障碍性贫血

出生时可无症状，于3～12个月出现症状并进行性加重，表现为食欲不佳、喂养困难、腹泻、激惹、发育缓慢、面色逐渐苍白，脾脏进行性肿大。

由于长期重度贫血导致骨髓代偿性增生，1岁后表现为头颅变大、额头隆起、颧骨高、鼻梁塌，两眼距增宽，为β珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。症状、体征随着年龄的增长而越来越明显。约80%未经治疗的患儿将在出生后5年内死亡，其直接原因为严重贫血、高输出量性心力衰竭、营养不足及感染。

2、轻型β珠蛋白生成障碍性贫血

症状较轻，可能由于存在小细胞、低色素性红细胞而被诊断，伴或不伴轻度贫血，也可无症状。

3、中间型β珠蛋白生成障碍性贫血

通常于幼儿期发病，有中度贫血，肝脾肿大，骨骼变化不明显。

4、静止型β珠蛋白生成障碍性贫血

基因携带者无临床症状，只有红细胞平均指数的降低。

5、β珠蛋白生成障碍性贫血

复合β珠蛋白链结构异常临床表现变化较大，病情自轻至重不等。

就医

当患儿出现面色苍白、黄疸等症状时，应及时就医。珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现及实验室检查，临床诊断不难。

相关检查

实验室检查

1、血常规检查

血常规检查是地中海贫血筛查的首选方法，地中海贫血主要特征是小红细胞和低色素。

2、血红蛋白分析

通过血红蛋白电泳技术、毛细管电泳技术、高效液相色谱技术可对血红蛋白进行分析，从而进行诊断。红细胞渗透脆性试验地中海贫血患者常出现红细胞渗透脆性降低。

‌其他检查珠

蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应（PCR）及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。

鉴别诊断

缺铁性贫血

血常规示小细胞低色素性贫血，然而缺铁性贫血多有缺铁，没有溶血，红细胞游离原卟啉（FEP）升高，血清铁降低，可用铁剂治疗。

非球形细胞性溶血性贫血

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）溶血严重者临床表现和重型β珠蛋白生成障碍性贫血类似。但感染及氧化性药物可以加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。

遗传性球形红细胞增多症

血涂片示红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性以及孵育渗透脆性增加。

慢性自身免疫性贫血

Coombs试验阳性。

幼年型粒单核细胞白血病

患儿有脾肿大，血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变。

治疗

• 轻型、静止型珠蛋白生成障碍性贫血一般无需治疗；
• 对于血红蛋白大于75g/L的轻型或中型珠蛋白生成障碍性贫血患者，若无明显发育障碍，则无需特殊治疗；
• 重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者可补充叶酸；
• 当患者严重贫血或出现溶血危象时，需对症治疗。

输血治疗可减少与贫血和无效红细胞生成相关的症状及并发症。接受长期输血疗法或定期输血的患者需要定期评估并治疗铁过载，必要时使用铁螯合剂治疗。异基因造血干细胞移植（HSCT）[2]对部分患者有效，可能适用于重度疾病患者。

‌总体而言，其治疗目的是维持血红蛋白浓度，保证患儿的生活质量，同时防治并发症。

治疗前需要进行铁负荷评估：

当满足以下三种情况其中之一时，即需要用药：

一般治疗

适当补充叶酸，给予维生素B２，刺激维生素B６的代谢，从而改善贫血。

当有急性溶血危象的时候，首先去除诱因，积极输注红细胞，补液治疗以纠正电解质紊乱和酸碱失衡的状态。

药物治疗

由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

祛铁治疗

1. 1. 去铁胺（DFO）DFO是临床上应用最广、效果较好的祛铁剂；
2. 2. 由于DFO口服吸收较差，并且再血浆中的半衰期短，因此只能采用持续皮下或静脉输注，睡前使用，每次输注时间8～12小时以上；
3. 3. 儿童标准剂量、青春期前剂量，为防止影响骨骼良好生长，定期根据血清铁水平调整。维生素C与螯合剂联合应用，可以增强DFO从尿中排铁的作用，晚上睡觉前，空腹口服维生素C；
4. 4. 如果血清铁蛋白持续升高或者合并有严重心脏病或在骨髓移植前，可以持续24小时静脉滴注或皮下注射DFO。

输血治疗

目的在于维持患儿血红蛋白浓度，抑制骨髓中缺陷红细胞的产生。输血计划研究表明采用高量输血的方法去维持Hb＞90g/L，才可以保证患儿的生长发育以及正常的生活，抑制骨髓和髓外造血，并控制铁负荷在最低限度。

对于重型β珠蛋白生成障碍性贫血的患儿推荐：当Hb＜90g/L的时候可以输血；每2～5周输血一次，每次输红细胞0.5～1.0个单位/10Kg，每次输血时间大于3～4小时；输血后，Hb需要维持在90～140g/L；重度贫血的患儿可少量多次。

手术治疗

造血干细胞移植

是目前临床上根治重型β珠蛋白生成障碍性贫血的唯一方法。对有HLA相合同胞供体的重型β地中海贫血患者应作为首选治疗，根据干细胞来源可以分为骨髓移植、外周血干细胞移植以及脐血移植。原则是根据HLA配型进行选择。

脾切除术

切除指征：重度贫血；输血需求急剧增加；生长迟缓；经过祛铁治疗之后铁负荷还增加的患者；脾功能亢进导致其他血细胞减少；脾大并伴左上腹疼痛等症状，有脾破裂和巨脾压迫的可能；脾梗死或者脾静脉血栓形成；患儿应＞5岁。

术后需要预防血栓形成和抗感染治疗。

中药治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医补肾生血治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

其他治疗

疼痛治疗

地中海贫血患者可能出现与骨质疏松或脾肿大相关的疼痛，关节疼痛也常见，可给予相应的止痛治疗。

前沿治疗

有几种在研方法可改善β地中海贫血的红细胞生成：

• 红细胞成熟剂luspatercept：luspatercept（旧称ACE-536）是一种皮下制剂，可隔离活化素A以及转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）家族相关成员，对红细胞成熟有重要作用，促进红细胞生成和骨形成；
• 另外一些药物：组蛋白去乙酰基酶（histonedeacetylase,HDAC）抑制剂和去甲基化药物可能通过表观遗传学机制增加红细胞生成。

预后

珠蛋白生成障碍性贫血患者的预后差异很大，随着治疗的进步生存率不断增加，轻型患者预后较好，重型患者如果从婴儿期开始积极治疗，维持血红蛋白正常，临床症状明显改善甚至近于正常。此外，在铁过载得到最佳治疗的情况下，患者预后明显改善。

并发症

多种珠蛋白生成障碍性贫血并发症是由铁过载引起，其原因是无效红细胞生成促进了过度的铁吸收，而长期输血可使其进一步加剧。

心肺并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者有发生多种心肺并发症的风险，包括心力衰竭、心包炎、心律失常和肺高压。这些并发症可能由低氧血症、贫血、糖尿病血管疾病和铁过载共同造成。

肝功能受损

铁过载可以导致肝功能受损，如果不治疗最终会发生肝硬化。

内分泌并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血导致多种内分泌并发症的风险增加，包括糖尿病、性腺功能障碍伴青春期延迟和不孕不育，以及甲状腺功能障碍。

骨骼并发症

中间型、重型珠蛋白生成障碍性贫血的主要骨骼并发症与髓外造血和骨髓红系增生有关。这可导致骨质减少/骨质疏松、过早肢体缩短、骨骼成熟延迟以及面部和其他骨骼结构改变，从而导致容貌和牙齿异常以及病理性骨折。

深静脉血栓

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的深静脉血栓风险增加，脾切除可进一步增加这种风险。

日常

日常生活管理

预防感染，均衡饮食，注重营养，多休息，年龄较大的儿童，可喝茶从而减少铁的吸收。适当补充叶酸，预防巨幼红细胞性贫血。

• 预防骨质疏松：鼓励中到高强度的体力活动；
• 避免吸烟；摄入足够的钙、锌和维生素D；
• 珠蛋白生成障碍性贫血导致糖尿病风险增高，应注意糖尿病的早诊早治。

预防

1、遗传咨询

夫妻双方在结婚前，应到妇幼保健院等机构进行婚前咨询。

‌2、产前检查