肝豆状核变性：一种罕见的常染色体隐性遗传病

肝豆状核变性又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环，本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者，一般病起缓渐，临床表现多种多样。

‌疾病类型

肝豆状核变性[1]的发病年龄一般处于3~60岁之间，儿童期和青年期发病者占大多数。以肝脏症状起病者平均年龄为11岁，以神经症状起病者平均年龄为19岁。

1. 1. 肝脏型：是儿童最常见的初始表现，主要表现为肝脏损害，包括持续性血清转氨酶升高、急性或慢性肝炎、肝硬化、爆发性肝功能衰竭；
2. 2. 脑型：主要表现为神经精神症状。锥体外系症状最常见，包括肢体运动障碍、肌张力障碍、姿势异常、构音障碍、吞咽困难、精细动作困难，以及静止性、意向性或姿势性震颤，帕金森样症状等；
3. 3. 其他型：以肝脏及脑组织以外的其他系统损害为主要表现，如以肾损害为主要表现的肉眼血尿或持续性镜下血尿；以骨关节肌肉损害为主要表现的佝偻病或骨关节疼痛等。

‌另外，该项疾病还会有精神症状，例如常见情感障碍和行为异常，也可见精神分裂症样表现和认知障碍，以及上述各种类型的组合也属于肝豆状核变性。

基本病因

本病为一种遗传性疾病，为常染色体隐性遗传，因ATP7B基因突变所致，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，该基因纯合或复合杂合突变是本病的主要原因。

‌该基因编码的P型铜转运ATP酶主要存在于毛细胆管的肝细胞膜一侧。由于基因突变导致该酶功能部分或全部丧失，引起铜经胆汁排泄障碍、铜与铜蓝蛋白结合率下降，从而导致过量的铜在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而造成相应器官的损伤。

临床表现

因P型铜转运ATP酶功能异常，引起肝脏、脑、角膜、肾脏等组织内铜过量堆积，从而导致多器官损害，表现出相应的症状。

典型症状

主要包括肝病症状、神经症状、精神症状和角膜色素环。约50％的病例以肝病症状首发，约20％以神经系统异常为首发症状。

神经症状

主要是锥体外系症状，表现为肌张力障碍、姿势异常、精细动作困难、构音障碍、吞咽困难、肢体舞蹈样及手足徐动样动作、怪异表情，以及静止性、意向性或姿势性震颤，以及运动迟缓、帕金森样表现等。

‌精神症状

精神症状包括行为异常和情感障碍，表现为幼稚行为、攻击行为、性格改变，易激惹、强哭强笑、欣快、躁狂、抑郁、淡漠等。也可有精神分裂症样表现，如幻觉、妄想等。

‌肝脏症状

约80%患者发生肝脏受损的征象。大多数表现为非特异性慢性肝病症状群，如乏力、食欲减退、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。

眼部异常

Kayser-Fleischer环（K-F环）是本病最主要的眼部体征。可见于95%~98%的患者，且多为双眼发病。在角膜近角膜缘处，有一约1~3mm宽含铜的棕绿色环，位于后弹力层内面。

部分患者可表现为皮肤色素沉着；部分患者可出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿等，少数患者可发生肾小管性酸中毒；部分患者以溶血性贫血为首发症状；部分患者表现为佝偻病和骨关节疼痛。

检查诊断

当出现不明原因的肝脏损害、运动障碍、某些神经精神症状，如抑郁、淡漠、自杀倾向时，应至医院就诊，并配合医生进行检查及相应治疗。

相关检查

血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性

血清铜蓝蛋白降低是重要的诊断依据之一，正常人铜蓝蛋白值为0.26~0.36g/L，本病时约95％的患者血清铜蓝蛋白降低，小于3个月的婴儿铜蓝蛋白可稍低，有20％的杂合子血清铜蓝蛋白也可降低。

‌体微量铜

血清铜、尿铜、肝铜量等指标，如果体内90％～95％的血清铜与铜蓝蛋白结合存在，因为铜蓝蛋白降低，所以90%WD患者的血清铜降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。

肝肾功能

以肝损害为主者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者，可出现尿素氮、肌酐增高、血尿及蛋白尿等。

影像学检查

常见的脑CT异常包括双侧对称性基底节区低密度，脑萎缩和脑室扩大，在丘脑、内囊、大脑白质、齿状核等区域也可见低密度改变，上述CT上的低密度在MRI上则表现为T1低信号和T2高信号。

离体皮肤成纤维细胞培养

本病为常染色体隐性遗传病，对于无法通过临床表现及检验指标确诊的病例，可行基因检测以明确诊断。对于基因诊断明确的病例家系，可行产前诊断指导生育。

鉴别诊断

• 肝硬化：肝功能异常或肝硬化，多种病因可引起肝功能异常或肝硬化，包括病毒性肝炎、酒精滥用、自身免疫性肝炎、药物导致的肝毒性、遗传性血色病和a1抗胰蛋白酶缺乏症等；
• 小舞蹈病：神经系统疾病，锥体外系症状是肝豆状核变性的典型临床表现之一，需要与特发性震颤、风湿舞蹈病、特发性扭转性肌张力障碍。

‌鉴别诊断应依据患者的主要临床表现进行，如对于以肝病症状为主要症状的患者，应重点鉴别其他原因导致的肝脏损害。对于以神经精神症状为主要表现的患者，应重点排除具有相似临床表现的其他神经系统疾病。

治疗方法

本病患者需进行终生治疗，主要目标为治疗铜过载，治疗应包括两个阶段：清除组织中已经沉积的铜或对其解毒，以及防止铜的再积聚，基本原则包括低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排除，治疗越早越好，对症状前期患者也要积极治疗。

一般治疗

低铜饮食，避免或限制富含铜的食物，如肝脏、水生贝壳类动物，坚果、巧克力、豆类、蘑菇等。使每日铜的摄入量低于1.5mg。也要注意控制饮用水的铜摄入量，特别对于重症和难治的病例更重要。

药物治疗

由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

• 锌剂：能竞争抑制铜在肠道内吸收，促进铜的排泄。临床常用的锌盐有葡萄糖酸锌和醋酸锌；
  
• D-青霉胺：是治疗本病的首选药物，是一种铜的螯合剂，可螯合体内的铜使之成为可溶性物质而随尿排出，从而促进尿铜的排泄；
  
• 曲恩汀（trientine）：曲恩汀也是一种铜螯合剂，其临床疗效与青霉胺相当且副作用较少。
  

‌手术治疗

肝移植作为最后的手段，适用于对药物治疗无效的晚期严重肝功能不全或爆发性肝炎患者，肝移植适用于经各种治疗无效的严重病例。

对有锥体外系症状的患者，在青霉胺治疗初期可给予对症治疗，可根据病人的情况选用左旋多巴、安坦等。对有精神症状的患者进行相应的对症治疗。对有腹水或者食管或胃静脉曲张患者的门静脉高压并发症进行药物治疗或介入治疗。

预后护理

对于本病的各型病例，治疗越早，预后越好。早期治疗可使症状消失，维持正常健康状态。对于症状前病例进行治疗，可以预防发病，如果中途停止治疗，可有肝功能恶化。

后遗症及并发症

• 后遗症：肝、脑、肾症状严重的病例，治疗效果较差，部分病人可能遗留肝硬化，有继发食道静脉曲张破裂出血的风险。已出现严重神经系统症状才开始治疗者，治疗后常遗留不同程度的运动障碍；
• 并发症：若患者肝功能损害严重而出现肝硬化时，可因门脉高压而引起胃食管静脉破裂出血。

日常生活管理

1. 1. 饮食：应注意低铜饮食，应尽可能避免使用含铜多的食物，如坚果、巧克力、豌豆、玉米、香菇、贝壳类、动物肝脏及血等；
2. 2. 运动：对于无锥体外系症状的患者，建议正常运动；
3. 3. 生活方式：规律作息，保持健康的生活方式；
4. 4. 情绪心理：保持积极乐观的心态，主动了解疾病，增加战胜疾病的信心。

‌此外，对于已发生肝硬化的患者，应避免食用较硬的食物，以免引起胃食管静脉破裂出血，本病患者应注意定期门诊随访，评估病情变化，定期测量24小时尿铜含量，调整药物剂量。